局部晚期肺癌經(jīng)再程放療后獲得長(zhǎng)期生存
2025-10-16 16:54
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來(lái)源：愛(ài)愛(ài)醫(yī)
作者：張建鑫
責(zé)任編輯：點(diǎn)滴管
[導(dǎo)讀] 局部晚期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）經(jīng)根治性放化療后的孤立性局部復(fù)發(fā)是臨床面臨的挑戰(zhàn)。手術(shù)切除機(jī)會(huì)渺茫，而再次放療則因正常組織，特別是脊髓、肺組織的耐受劑量限制而風(fēng)險(xiǎn)極高。
局部晚期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）經(jīng)根治性放化療后的孤立性局部復(fù)發(fā)是臨床面臨的挑戰(zhàn)。手術(shù)切除機(jī)會(huì)渺茫，而再次放療則因正常組織，特別是脊髓、肺組織的耐受劑量限制而風(fēng)險(xiǎn)極高[1]。近年來(lái)，免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICIs）徹底改變了晚期NSCLC的治療格局。PACIFIC研究確立了度伐利尤單抗在同步放化療后鞏固治療的標(biāo)準(zhǔn)地位[2]，但其高昂費(fèi)用限制了臨床應(yīng)用。本文報(bào)道一例患者，在MDT指導(dǎo)下成功接受再程放療，并序貫國(guó)產(chǎn)PD-1抑制劑維持治療，獲得長(zhǎng)期生存，為此類(lèi)患者的治療提供了新思路。
病史資料
男性，61歲 ，因“確診左肺癌4月余，痰中帶血3天”入院?；颊哂?020年6月30日因"咳嗽、咳痰"在家人陪同下前往滕州某醫(yī)院行健康查體，行胸部CT提示左肺上葉占位性病變，左肺門(mén)及縱隔4R區(qū)可見(jiàn)腫大淋巴結(jié)（圖1）。2020年7月3日行CT引導(dǎo)下肺穿刺活檢，病理檢查示：（左肺穿刺活檢）分化差的癌，結(jié)合免疫組化結(jié)果考慮鱗狀細(xì)胞癌。免疫組化示：CK廣(+) CK5/6(+), P40(+),TF-1(-),CX7(-),CD56(-), NapsinA(-),CgA(-),Syn(-),Ki67(約50%陽(yáng)性)。2020年7月-10月在外院完成“（白蛋白型）紫杉醇300mg,d1+洛鉑50mg,d1”化療3個(gè)周期，2020年10月20日復(fù)查胸部CT，腫瘤較前縮小，療效評(píng)價(jià)PR（圖2），患者因IV度骨髓抑制，嚴(yán)重乏力、納差未在繼續(xù)化療。近3日患者出現(xiàn)咳嗽，痰中帶血3天，病人為求進(jìn)一步治療到我院就診，門(mén)診以“左肺癌”收入院?；颊呶鼰?0年，20支/日，偶爾飲酒。既往史、婚育史、家族史無(wú)特殊。
體格檢查：BP :135/80mmHg，P:85次/分，R:22次/分，T:36.5℃，H158 cm,W 60kg,BS 1.71，ECOG 1分。兩肺呼吸音粗，未聞及干濕啰音。心率85次/分，律齊，未聞及病理性雜音。腹軟，肝脾肋下未及，移動(dòng)性濁音(-)。
輔助檢查：肝功、腎功、血離子、血常規(guī)、血凝、尿常規(guī)、心電圖、頸部超聲、肝膽胰脾超聲、顱腦MR未見(jiàn)異常，胸部CT見(jiàn)圖1-2。
圖1胸部CT：左肺腫瘤及腫大淋巴結(jié)
圖2 胸部CT可見(jiàn)腫瘤經(jīng)化療后減小
初步診斷：左肺鱗癌，cT3N3M0，IIIC期，縱膈淋巴結(jié)轉(zhuǎn)（4R區(qū)），肺門(mén)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移移
第一次MDT討論與治療情況
討論情況
病理科意見(jiàn)：患者病理報(bào)告，（左肺穿刺）組織鏡下為分化差的癌。免疫組化染色結(jié)果顯示：CKpan（+）、CK5/6（+）、P40（+），此三聯(lián)標(biāo)記強(qiáng)陽(yáng)性高度支持鱗狀細(xì)胞癌的診斷。同時(shí)，甲狀腺轉(zhuǎn)錄因子-1（TTF-1）、NapsinA陰性有效排除了肺腺癌；CD56、CgA、Syn陰性排除了神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤。Ki-67增殖指數(shù)約50%，提示腫瘤增殖活性較高，符合鱗癌生物學(xué)特性。目前無(wú)進(jìn)行PD-L1表達(dá)檢測(cè)的信息，若后續(xù)考慮免疫治療，建議盡可能補(bǔ)測(cè)PD-L1表達(dá)水平，為治療決策提供更多依據(jù)。
影像科：患者2020年6月基線胸部CT提示左肺上葉中央型腫塊，符合原發(fā)性肺癌影像學(xué)表現(xiàn)。同時(shí)存在左肺門(mén)及4R組淋巴結(jié)腫大，最大短徑均超過(guò)1cm，考慮淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。根據(jù)第8版肺癌TNM分期，4R區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移歸類(lèi)為N3。如病人條件允許，可行PET-CT檢查，PET-CT能全面評(píng)估全身代謝情況，精確判斷縱隔淋巴結(jié)（N3）的活性，并明確有無(wú)其他潛在的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移灶（M1），這對(duì)于IIIC期患者的分期確認(rèn)和放療靶區(qū)勾畫(huà)至關(guān)重要。
胸外科：患者臨床分期為cT3N3M0 IIIC期。根據(jù)目前國(guó)際指南，同側(cè)縱隔對(duì)側(cè)（4R區(qū)屬于上縱隔，相對(duì)于左肺原發(fā)灶，可視為對(duì)側(cè)縱隔）的N3淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移屬于絕對(duì)不可切除范疇。強(qiáng)行手術(shù)無(wú)法達(dá)到R0切除，預(yù)后極差，且不能帶來(lái)生存獲益。因此不建議行根治性手術(shù)治療。外科在本患者治療中的角色有限，可能僅限于診斷性穿刺或未來(lái)若出現(xiàn)并發(fā)癥（如大咯血不止）時(shí)的姑息性干預(yù)。當(dāng)前治療應(yīng)以?xún)?nèi)科和放療科為主導(dǎo)。
腫瘤內(nèi)科：患者對(duì)“白蛋白紫杉醇+洛鉑”方案化療敏感（達(dá)到PR），但耐受性極差，出現(xiàn)了IV度骨髓抑制，導(dǎo)致治療中斷。這表明患者體能狀態(tài)（PS）和骨髓儲(chǔ)備功能較差，盡行下一周期化療可考慮更換骨髓抑制較輕的藥物?；颊吣壳胺制赾T3N3M0,有時(shí)常規(guī)影像檢查不能發(fā)現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移灶，建議行PET-CT檢查進(jìn)行全面的分期?；颊吣壳癙D-L1表達(dá)不知，建議補(bǔ)充PD-L1檢查，指導(dǎo)后續(xù)免疫治療。若該患者排除遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，首選同步放化療，備選序貫放化療；如患者拒絕強(qiáng)烈化療，可根據(jù)PD-L1表達(dá)選擇免疫治療或單純放療；若檢查發(fā)現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，則轉(zhuǎn)為姑息性全身治療為主。
放療科：對(duì)于IIIC期不可切除的NSCLC，根治性同步放化療是標(biāo)準(zhǔn)治療方案?；颊呋熡行У蚨拘灾袛啵暖熓翘峁┚植扛涡詸C(jī)會(huì)的最重要手段?；颊咔捌诨熡行?，目前患者痰中帶血提示腫瘤可能再次活動(dòng)，放療對(duì)止血有良好效果。應(yīng)在患者身體狀況允許的情況下，盡快啟動(dòng)根治性放療。放療靶區(qū)需覆蓋左肺上葉原發(fā)灶、受累的肺門(mén)淋巴結(jié)及4R區(qū)縱隔淋巴結(jié)。采用適形調(diào)強(qiáng)放療（IMRT） 技術(shù)，以保護(hù)脊髓、食管、心臟、正常肺組織（尤其是右肺），最大限度地降低放射性肺炎、食管炎等風(fēng)險(xiǎn)。根治性劑量通常為60-66Gy/30-33次?？紤]患者剛剛發(fā)生的IV度骨髓抑制史，化療藥物可選擇骨髓抑制較輕的依托泊苷和順鉑。放療結(jié)束后，若疾病得到控制，可根據(jù)PD-L1表達(dá)情況，考慮使用度伐利尤單抗（I藥）進(jìn)行鞏固免疫治療（基于PACIFIC研究模式），以進(jìn)一步延長(zhǎng)生存。
討論意見(jiàn)
1.如患者條件允許進(jìn)一步全身PET-CT，進(jìn)行精確的再分期和放療靶區(qū)規(guī)劃。同時(shí)，設(shè)法檢測(cè)腫瘤組織PD-L1表達(dá)。
2.若全身評(píng)估仍確認(rèn)為IIIC期（無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移），首選：根治性同步放化療，化療方案選擇EP方案， 需要與患者及家屬充分溝通獲益與風(fēng)險(xiǎn)（尤其是血液學(xué)及食管毒性）。 若患者拒絕化療，則行根治性放療（如60-66Gy/30-33f）。若全身評(píng)估發(fā)現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移（M1），則治療目標(biāo)轉(zhuǎn)為姑息治療。
治療情況
經(jīng)與患者及家屬溝通，病人因經(jīng)濟(jì)條件限制，暫時(shí)不進(jìn)行PET-C和PD-L1檢測(cè)，接受同步放療?；颊哂?020年10月21日開(kāi)始同步放化療，期間完成2周期EP方案化療（依托泊苷150mgd1-3+順鉑40mgd1-3），左肺腫瘤及轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)完成放療總量60Gy/30次，4R、4L、5區(qū)、6區(qū)、肺門(mén)淋巴引流區(qū)及亞臨床病灶完成放療劑量50Gy/25次，脊髓：max≤43.56Gy; 雙肺:mean ≤15Gy,V20≤20%,V5≤35%;心臟:V30≤3%,;2020年11月31日順利結(jié)束。治療結(jié)束后建議病人使用度伐利尤單抗維持治療，因經(jīng)濟(jì)受限未使用，后續(xù)進(jìn)入隨訪觀察。
觀察隨訪
2020年12月29日，放療后1個(gè)月復(fù)查胸部CT可見(jiàn)腫瘤及轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)較前縮?。▓D3），RECIST評(píng)價(jià)，PR。
圖3 放療后1月胸部CT
2021年3月19日，放療后3個(gè)月，因胸悶、憋喘復(fù)查胸部CT可見(jiàn)雙肺炎性病變，腫瘤繼續(xù)縮?。▓D4），考慮放射性肺炎給與甲潑尼龍對(duì)癥治療好轉(zhuǎn)。
圖4 放療后3個(gè)月胸部CT
2021年8月30日，放療后9個(gè)月，胸部CT可見(jiàn)左肺腫瘤較2021年3月19日明顯增大（圖5）， RECIST評(píng)價(jià)，PD。
圖5放療后9個(gè)月胸部CT
第二次MDT討論與治療情況
討論情況
胸外科：患者為放療后局部復(fù)發(fā)，且仍伴有N3淋巴結(jié)（4R區(qū)）轉(zhuǎn)移。這種情況屬于非常晚期的局部區(qū)域性疾病。手術(shù)面臨巨大挑戰(zhàn)：① 放療后組織纖維化、粘連嚴(yán)重，解剖層次不清，手術(shù)難度極高，出血風(fēng)險(xiǎn)大。② 無(wú)法保證R0切除，特別是對(duì)4R區(qū)淋巴結(jié)的徹底清掃在技術(shù)上幾乎不可能。③ 圍手術(shù)期并發(fā)癥（如支氣管胸膜瘺、ARDS、感染）風(fēng)險(xiǎn)顯著增加。手術(shù)在此類(lèi)患者中的角色僅限于診斷（如懷疑第二原發(fā)癌或非腫瘤性病變時(shí)行活檢）或處理并發(fā)癥（如保守治療無(wú)效的咯血或肺膿腫引流）。當(dāng)前治療應(yīng)優(yōu)先考慮非手術(shù)的局部治療手段（如再程放療）聯(lián)合全身治療。
瘤內(nèi)科：患者既往對(duì)兩種化療方案（紫杉醇/鉑類(lèi)、依托泊苷/鉑類(lèi)）敏感，但首次化療耐受性極差。目前復(fù)發(fā)距末次治療約9個(gè)月，理論上仍可能對(duì)鉑類(lèi)敏感，但考慮到既往嚴(yán)重毒性史，再次使用強(qiáng)烈雙藥化療需極其謹(jǐn)慎。首選推薦進(jìn)行免疫治療。若經(jīng)濟(jì)條件允許，應(yīng)嘗試獲取組織或血液進(jìn)行PD-L1及腫瘤突變負(fù)荷（TMB）檢測(cè)以指導(dǎo)決策。若無(wú)法檢測(cè)或表達(dá)陰性，可考慮免疫聯(lián)合化療（需在PS評(píng)分良好前提下）。若患者堅(jiān)決拒絕或無(wú)法承擔(dān)免疫治療，可考慮單藥化療或參加新藥臨床試驗(yàn)。
放療科：患者為孤立性局部復(fù)發(fā)（原發(fā)灶進(jìn)展），且既往對(duì)放療敏感（淋巴結(jié)持續(xù)控制），這是考慮再程放療的最重要指征。提供局部根治性機(jī)會(huì)是可能延長(zhǎng)生存、控制癥狀的唯一手段。核心限制因素是正常組織的耐受劑量，特別是脊髓、正常肺組織、鄰近大血管。首次放療已給予這些器官接近耐受極限的劑量。再程放療將顯著增加不可逆、致命性毒性的風(fēng)險(xiǎn)如放射性脊髓炎、放射性肺炎、主動(dòng)脈損傷。通過(guò)適形調(diào)強(qiáng)放療（IMRT） 技術(shù)，利用影像引導(dǎo)（IGRT）實(shí)現(xiàn)毫米級(jí)精度，緊緊包裹腫瘤（GTV），并產(chǎn)生極其陡峭的劑量跌落梯度，以最大限度地保護(hù)周?chē)＜捌鞴伲∣ARs）。結(jié)合患者先前同步放化療耐受良好，病人PS評(píng)分1分，較年輕，可以給與同步放化療治療，爭(zhēng)取治愈可能。
討論意見(jiàn)
首先對(duì)首次放療計(jì)劃數(shù)據(jù)進(jìn)行劑量疊加評(píng)估，若評(píng)估后認(rèn)為風(fēng)險(xiǎn)可控，與患者及家屬深入溝通后，針對(duì)復(fù)發(fā)的原發(fā)灶行再程同步放化療。若再程放療風(fēng)險(xiǎn)過(guò)高或患者拒絕，則以全身治療為主，首選免疫治療±化療。
治療經(jīng)過(guò)
經(jīng)過(guò)評(píng)估上次放療計(jì)劃主要危及器官受量（脊髓：max≤43.56Gy; 雙肺:V20≤20%,V5≤35%;主動(dòng)脈max≤55Gy）結(jié)合本次放療的照射范圍，患者可以承受再程放療獲得治愈的機(jī)會(huì)。與患者及家屬深入溝通后，家人愿意承擔(dān)放射性脊髓炎、放射性肺炎、主動(dòng)脈損傷等風(fēng)險(xiǎn)，接受同步放化療方案。
患者于2021-09-06開(kāi)始放療，腫瘤區(qū)（GTV）劑量PTV6G/30次，計(jì)劃靶區(qū)（PTV）、亞臨床病灶（CTV）劑量50Gy/25次，脊髓：max≤10Gy; 雙肺:V20≤5%;主動(dòng)脈max≤63Gy（圖6）。期間完成2周期EP方案化療（依托泊苷150ng d1-3+順鉑40mgd1-3)，2021.10.20放療結(jié)束。
圖6 放療靶區(qū)范圍（紅線GTV，黃線CTV，綠線PTV）
放療結(jié)束后建議患者使用PDL-1抑制劑度伐利尤單抗免疫鞏固治療，該藥價(jià)格昂貴，家屬拒絕。后通過(guò)查閱文獻(xiàn)，根據(jù)LUN14-179研究PD-1抑制劑免疫鞏固治療獲益明顯。建議使用國(guó)產(chǎn)PD-1抑制卡瑞利珠單抗治療?；颊哂?021年10月16日-2022年8月1日完成10周期卡瑞利珠單抗200mg免疫治療，后患者因皮膚毛細(xì)血管增生更換信迪力單抗治療。2022年9月14日-2024年5月2日完成12周期信迪利單抗200mg抗腫瘤免疫治療，期間未出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)。2024年5月免疫治療后，后期定期隨訪復(fù)查，最后一次隨訪時(shí)間2025年4月15日，胸部CT未發(fā)現(xiàn)腫瘤。
隨訪觀察
2022年3月15日再程放療后5個(gè)月復(fù)查胸部CT可見(jiàn)腫瘤較前縮小（圖7），RECIST評(píng)價(jià)PR。
圖7再程放療后胸部CT
2022年10月18日再程放療后12個(gè)月復(fù)查胸部CT可見(jiàn)腫瘤較前縮?。▓D8），RECIST評(píng)價(jià)PR。
圖8再程放療后12個(gè)月胸部CT
2023年12月26日再程放療后24個(gè)月復(fù)查胸部CT可見(jiàn)腫瘤明顯縮?。▓D9），RECIST評(píng)價(jià)PR。2024年2月18日、2024年12月22日、2025年4月15日在外院行胸部CT提示“左肺上葉及縱隔旁見(jiàn)斑片條索陰影，考慮增值性病灶”。2025年8月20日電話隨訪，患者正常生活，未訴任何不適?；颊咴俪谭暖熀?年8個(gè)月，病情穩(wěn)定，總生存超過(guò)5年，達(dá)到臨床治愈效果。
圖9 再程放療后24個(gè)月胸部CT
討論
1.再程放療的決策與技術(shù)實(shí)施：風(fēng)險(xiǎn)與獲益的精準(zhǔn)平衡
對(duì)于首程放療后野內(nèi)孤立復(fù)發(fā)，再程放療是潛在根治手段，但其核心挑戰(zhàn)在于危及器官（OARs）的累積輻射劑量[3]。本例決策的關(guān)鍵在于對(duì)歷史放療計(jì)劃的精確劑量學(xué)分析。數(shù)據(jù)顯示，首程放療后脊髓最大點(diǎn)劑量（Dmax）≤43.56 Gy，雙肺V20≤20%，主動(dòng)脈Dmax≤55 Gy?；诖?，再程放療計(jì)劃設(shè)定了極為嚴(yán)格的約束：脊髓Dmax增量≤10 Gy（總累積劑量≤53.56 Gy，低于54 Gy的常規(guī)耐受閾值）[4]；雙肺V20增量≤5%（總V20≤25%）；主動(dòng)脈雖累積劑量達(dá)63 Gy，但考慮到其耐受性相對(duì)較高，在嚴(yán)密監(jiān)控下屬于可接受范圍[5]。采用容積旋轉(zhuǎn)調(diào)強(qiáng)放療（VMAT）技術(shù)確保了高劑量區(qū)與靶區(qū)的高度適形和陡峭的劑量跌落，是安全實(shí)施的技術(shù)保障[6]。與患者及家屬就放射性脊髓炎、肺炎、大出血等風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行充分知情同意是倫理上的必要步驟。
2.國(guó)產(chǎn)PD-1抑制劑作為鞏固治療的依據(jù)與可行性
盡管PACIFIC方案是標(biāo)準(zhǔn)，但經(jīng)濟(jì)因素常成為障礙。本例選用國(guó)產(chǎn)PD-1抑制劑是基于堅(jiān)實(shí)的理論和實(shí)踐依據(jù)。首先，放療可通過(guò)誘導(dǎo)免疫原性細(xì)胞死亡、釋放腫瘤抗原等方式激活全身免疫應(yīng)答，與PD-1抑制劑具有顯著的協(xié)同作用[7]。在再程放療極大降低腫瘤負(fù)荷后，啟用免疫治療可高效清除殘余病灶和微轉(zhuǎn)移灶，是實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)期控制的關(guān)鍵。其次，國(guó)產(chǎn)PD-1抑制劑（如卡瑞利珠單抗、信迪利單抗）在多項(xiàng)大型III期臨床研究中（如CameL-sq研究[8]、ORIENT-12研究[9]）已證實(shí)其一線治療晚期肺鱗癌的療效和安全性不劣于進(jìn)口藥物，且價(jià)格顯著降低，醫(yī)保覆蓋提高了可及性。本例中及時(shí)處理卡瑞利珠單抗相關(guān)的反應(yīng)性皮膚毛細(xì)血管增生癥（RCCEP）[10]并換用信迪利單抗，體現(xiàn)了對(duì)免疫相關(guān)不良反應(yīng)（irAEs）的良好管理，保障了治療的長(zhǎng)期維持。
結(jié)論
本案例成功證明，通過(guò)MDT模式，為經(jīng)過(guò)嚴(yán)格選擇的局部復(fù)發(fā)肺癌患者實(shí)施精準(zhǔn)的再程放療，并在其后采用國(guó)產(chǎn)PD-1抑制劑進(jìn)行鞏固維持治療，是一種能夠帶來(lái)深度、持久緩解且兼顧成本效益的個(gè)體化綜合治療策略。這為無(wú)法承擔(dān)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)口免疫藥物治療的患者提供了重要的替代方案和希望，值得在臨床實(shí)踐中進(jìn)一步探索和驗(yàn)證。
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病史資料
男性，61歲 ，因“確診左肺癌4月余，痰中帶血3天”入院?；颊哂?020年6月30日因"咳嗽、咳痰"在家人陪同下前往滕州某醫(yī)院行健康查體，行胸部CT提示左肺上葉占位性病變，左肺門(mén)及縱隔4R區(qū)可見(jiàn)腫大淋巴結(jié)（圖1）。2020年7月3日行CT引導(dǎo)下肺穿刺活檢，病理檢查示：（左肺穿刺活檢）分化差的癌，結(jié)合免疫組化結(jié)果考慮鱗狀細(xì)胞癌。免疫組化示：CK廣(+) CK5/6(+), P40(+),TF-1(-),CX7(-),CD56(-), NapsinA(-),CgA(-),Syn(-),Ki67(約50%陽(yáng)性)。2020年7月-10月在外院完成“（白蛋白型）紫杉醇300mg,d1+洛鉑50mg,d1”化療3個(gè)周期，2020年10月20日復(fù)查胸部CT，腫瘤較前縮小，療效評(píng)價(jià)PR（圖2），患者因IV度骨髓抑制，嚴(yán)重乏力、納差未在繼續(xù)化療。近3日患者出現(xiàn)咳嗽，痰中帶血3天，病人為求進(jìn)一步治療到我院就診，門(mén)診以“左肺癌”收入院?；颊呶鼰?0年，20支/日，偶爾飲酒。既往史、婚育史、家族史無(wú)特殊。
體格檢查：BP :135/80mmHg，P:85次/分，R:22次/分，T:36.5℃，H158 cm,W 60kg,BS 1.71，ECOG 1分。兩肺呼吸音粗，未聞及干濕啰音。心率85次/分，律齊，未聞及病理性雜音。腹軟，肝脾肋下未及，移動(dòng)性濁音(-)。
輔助檢查：肝功、腎功、血離子、血常規(guī)、血凝、尿常規(guī)、心電圖、頸部超聲、肝膽胰脾超聲、顱腦MR未見(jiàn)異常，胸部CT見(jiàn)圖1-2。
圖1胸部CT：左肺腫瘤及腫大淋巴結(jié)
圖2 胸部CT可見(jiàn)腫瘤經(jīng)化療后減小
初步診斷：左肺鱗癌，cT3N3M0，IIIC期，縱膈淋巴結(jié)轉(zhuǎn)（4R區(qū)），肺門(mén)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移移
第一次MDT討論與治療情況
討論情況
病理科意見(jiàn)：患者病理報(bào)告，（左肺穿刺）組織鏡下為分化差的癌。免疫組化染色結(jié)果顯示：CKpan（+）、CK5/6（+）、P40（+），此三聯(lián)標(biāo)記強(qiáng)陽(yáng)性高度支持鱗狀細(xì)胞癌的診斷。同時(shí)，甲狀腺轉(zhuǎn)錄因子-1（TTF-1）、NapsinA陰性有效排除了肺腺癌；CD56、CgA、Syn陰性排除了神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤。Ki-67增殖指數(shù)約50%，提示腫瘤增殖活性較高，符合鱗癌生物學(xué)特性。目前無(wú)進(jìn)行PD-L1表達(dá)檢測(cè)的信息，若后續(xù)考慮免疫治療，建議盡可能補(bǔ)測(cè)PD-L1表達(dá)水平，為治療決策提供更多依據(jù)。
影像科：患者2020年6月基線胸部CT提示左肺上葉中央型腫塊，符合原發(fā)性肺癌影像學(xué)表現(xiàn)。同時(shí)存在左肺門(mén)及4R組淋巴結(jié)腫大，最大短徑均超過(guò)1cm，考慮淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。根據(jù)第8版肺癌TNM分期，4R區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移歸類(lèi)為N3。如病人條件允許，可行PET-CT檢查，PET-CT能全面評(píng)估全身代謝情況，精確判斷縱隔淋巴結(jié)（N3）的活性，并明確有無(wú)其他潛在的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移灶（M1），這對(duì)于IIIC期患者的分期確認(rèn)和放療靶區(qū)勾畫(huà)至關(guān)重要。
胸外科：患者臨床分期為cT3N3M0 IIIC期。根據(jù)目前國(guó)際指南，同側(cè)縱隔對(duì)側(cè)（4R區(qū)屬于上縱隔，相對(duì)于左肺原發(fā)灶，可視為對(duì)側(cè)縱隔）的N3淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移屬于絕對(duì)不可切除范疇。強(qiáng)行手術(shù)無(wú)法達(dá)到R0切除，預(yù)后極差，且不能帶來(lái)生存獲益。因此不建議行根治性手術(shù)治療。外科在本患者治療中的角色有限，可能僅限于診斷性穿刺或未來(lái)若出現(xiàn)并發(fā)癥（如大咯血不止）時(shí)的姑息性干預(yù)。當(dāng)前治療應(yīng)以?xún)?nèi)科和放療科為主導(dǎo)。
腫瘤內(nèi)科：患者對(duì)“白蛋白紫杉醇+洛鉑”方案化療敏感（達(dá)到PR），但耐受性極差，出現(xiàn)了IV度骨髓抑制，導(dǎo)致治療中斷。這表明患者體能狀態(tài)（PS）和骨髓儲(chǔ)備功能較差，盡行下一周期化療可考慮更換骨髓抑制較輕的藥物?；颊吣壳胺制赾T3N3M0,有時(shí)常規(guī)影像檢查不能發(fā)現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移灶，建議行PET-CT檢查進(jìn)行全面的分期?；颊吣壳癙D-L1表達(dá)不知，建議補(bǔ)充PD-L1檢查，指導(dǎo)后續(xù)免疫治療。若該患者排除遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，首選同步放化療，備選序貫放化療；如患者拒絕強(qiáng)烈化療，可根據(jù)PD-L1表達(dá)選擇免疫治療或單純放療；若檢查發(fā)現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，則轉(zhuǎn)為姑息性全身治療為主。
放療科：對(duì)于IIIC期不可切除的NSCLC，根治性同步放化療是標(biāo)準(zhǔn)治療方案?；颊呋熡行У蚨拘灾袛啵暖熓翘峁┚植扛涡詸C(jī)會(huì)的最重要手段?；颊咔捌诨熡行?，目前患者痰中帶血提示腫瘤可能再次活動(dòng)，放療對(duì)止血有良好效果。應(yīng)在患者身體狀況允許的情況下，盡快啟動(dòng)根治性放療。放療靶區(qū)需覆蓋左肺上葉原發(fā)灶、受累的肺門(mén)淋巴結(jié)及4R區(qū)縱隔淋巴結(jié)。采用適形調(diào)強(qiáng)放療（IMRT） 技術(shù)，以保護(hù)脊髓、食管、心臟、正常肺組織（尤其是右肺），最大限度地降低放射性肺炎、食管炎等風(fēng)險(xiǎn)。根治性劑量通常為60-66Gy/30-33次?？紤]患者剛剛發(fā)生的IV度骨髓抑制史，化療藥物可選擇骨髓抑制較輕的依托泊苷和順鉑。放療結(jié)束后，若疾病得到控制，可根據(jù)PD-L1表達(dá)情況，考慮使用度伐利尤單抗（I藥）進(jìn)行鞏固免疫治療（基于PACIFIC研究模式），以進(jìn)一步延長(zhǎng)生存。
討論意見(jiàn)
1.如患者條件允許進(jìn)一步全身PET-CT，進(jìn)行精確的再分期和放療靶區(qū)規(guī)劃。同時(shí)，設(shè)法檢測(cè)腫瘤組織PD-L1表達(dá)。
2.若全身評(píng)估仍確認(rèn)為IIIC期（無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移），首選：根治性同步放化療，化療方案選擇EP方案， 需要與患者及家屬充分溝通獲益與風(fēng)險(xiǎn)（尤其是血液學(xué)及食管毒性）。 若患者拒絕化療，則行根治性放療（如60-66Gy/30-33f）。若全身評(píng)估發(fā)現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移（M1），則治療目標(biāo)轉(zhuǎn)為姑息治療。
治療情況
經(jīng)與患者及家屬溝通，病人因經(jīng)濟(jì)條件限制，暫時(shí)不進(jìn)行PET-C和PD-L1檢測(cè)，接受同步放療?；颊哂?020年10月21日開(kāi)始同步放化療，期間完成2周期EP方案化療（依托泊苷150mgd1-3+順鉑40mgd1-3），左肺腫瘤及轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)完成放療總量60Gy/30次，4R、4L、5區(qū)、6區(qū)、肺門(mén)淋巴引流區(qū)及亞臨床病灶完成放療劑量50Gy/25次，脊髓：max≤43.56Gy; 雙肺:mean ≤15Gy,V20≤20%,V5≤35%;心臟:V30≤3%,;2020年11月31日順利結(jié)束。治療結(jié)束后建議病人使用度伐利尤單抗維持治療，因經(jīng)濟(jì)受限未使用，后續(xù)進(jìn)入隨訪觀察。
觀察隨訪
2020年12月29日，放療后1個(gè)月復(fù)查胸部CT可見(jiàn)腫瘤及轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)較前縮?。▓D3），RECIST評(píng)價(jià)，PR。
圖3 放療后1月胸部CT
2021年3月19日，放療后3個(gè)月，因胸悶、憋喘復(fù)查胸部CT可見(jiàn)雙肺炎性病變，腫瘤繼續(xù)縮?。▓D4），考慮放射性肺炎給與甲潑尼龍對(duì)癥治療好轉(zhuǎn)。
圖4 放療后3個(gè)月胸部CT
2021年8月30日，放療后9個(gè)月，胸部CT可見(jiàn)左肺腫瘤較2021年3月19日明顯增大（圖5）， RECIST評(píng)價(jià)，PD。
圖5放療后9個(gè)月胸部CT
第二次MDT討論與治療情況
討論情況
胸外科：患者為放療后局部復(fù)發(fā)，且仍伴有N3淋巴結(jié)（4R區(qū)）轉(zhuǎn)移。這種情況屬于非常晚期的局部區(qū)域性疾病。手術(shù)面臨巨大挑戰(zhàn)：① 放療后組織纖維化、粘連嚴(yán)重，解剖層次不清，手術(shù)難度極高，出血風(fēng)險(xiǎn)大。② 無(wú)法保證R0切除，特別是對(duì)4R區(qū)淋巴結(jié)的徹底清掃在技術(shù)上幾乎不可能。③ 圍手術(shù)期并發(fā)癥（如支氣管胸膜瘺、ARDS、感染）風(fēng)險(xiǎn)顯著增加。手術(shù)在此類(lèi)患者中的角色僅限于診斷（如懷疑第二原發(fā)癌或非腫瘤性病變時(shí)行活檢）或處理并發(fā)癥（如保守治療無(wú)效的咯血或肺膿腫引流）。當(dāng)前治療應(yīng)優(yōu)先考慮非手術(shù)的局部治療手段（如再程放療）聯(lián)合全身治療。
瘤內(nèi)科：患者既往對(duì)兩種化療方案（紫杉醇/鉑類(lèi)、依托泊苷/鉑類(lèi)）敏感，但首次化療耐受性極差。目前復(fù)發(fā)距末次治療約9個(gè)月，理論上仍可能對(duì)鉑類(lèi)敏感，但考慮到既往嚴(yán)重毒性史，再次使用強(qiáng)烈雙藥化療需極其謹(jǐn)慎。首選推薦進(jìn)行免疫治療。若經(jīng)濟(jì)條件允許，應(yīng)嘗試獲取組織或血液進(jìn)行PD-L1及腫瘤突變負(fù)荷（TMB）檢測(cè)以指導(dǎo)決策。若無(wú)法檢測(cè)或表達(dá)陰性，可考慮免疫聯(lián)合化療（需在PS評(píng)分良好前提下）。若患者堅(jiān)決拒絕或無(wú)法承擔(dān)免疫治療，可考慮單藥化療或參加新藥臨床試驗(yàn)。
放療科：患者為孤立性局部復(fù)發(fā)（原發(fā)灶進(jìn)展），且既往對(duì)放療敏感（淋巴結(jié)持續(xù)控制），這是考慮再程放療的最重要指征。提供局部根治性機(jī)會(huì)是可能延長(zhǎng)生存、控制癥狀的唯一手段。核心限制因素是正常組織的耐受劑量，特別是脊髓、正常肺組織、鄰近大血管。首次放療已給予這些器官接近耐受極限的劑量。再程放療將顯著增加不可逆、致命性毒性的風(fēng)險(xiǎn)如放射性脊髓炎、放射性肺炎、主動(dòng)脈損傷。通過(guò)適形調(diào)強(qiáng)放療（IMRT） 技術(shù)，利用影像引導(dǎo)（IGRT）實(shí)現(xiàn)毫米級(jí)精度，緊緊包裹腫瘤（GTV），并產(chǎn)生極其陡峭的劑量跌落梯度，以最大限度地保護(hù)周?chē)＜捌鞴伲∣ARs）。結(jié)合患者先前同步放化療耐受良好，病人PS評(píng)分1分，較年輕，可以給與同步放化療治療，爭(zhēng)取治愈可能。
討論意見(jiàn)
首先對(duì)首次放療計(jì)劃數(shù)據(jù)進(jìn)行劑量疊加評(píng)估，若評(píng)估后認(rèn)為風(fēng)險(xiǎn)可控，與患者及家屬深入溝通后，針對(duì)復(fù)發(fā)的原發(fā)灶行再程同步放化療。若再程放療風(fēng)險(xiǎn)過(guò)高或患者拒絕，則以全身治療為主，首選免疫治療±化療。
治療經(jīng)過(guò)
經(jīng)過(guò)評(píng)估上次放療計(jì)劃主要危及器官受量（脊髓：max≤43.56Gy; 雙肺:V20≤20%,V5≤35%;主動(dòng)脈max≤55Gy）結(jié)合本次放療的照射范圍，患者可以承受再程放療獲得治愈的機(jī)會(huì)。與患者及家屬深入溝通后，家人愿意承擔(dān)放射性脊髓炎、放射性肺炎、主動(dòng)脈損傷等風(fēng)險(xiǎn)，接受同步放化療方案。
患者于2021-09-06開(kāi)始放療，腫瘤區(qū)（GTV）劑量PTV6G/30次，計(jì)劃靶區(qū)（PTV）、亞臨床病灶（CTV）劑量50Gy/25次，脊髓：max≤10Gy; 雙肺:V20≤5%;主動(dòng)脈max≤63Gy（圖6）。期間完成2周期EP方案化療（依托泊苷150ng d1-3+順鉑40mgd1-3)，2021.10.20放療結(jié)束。
圖6 放療靶區(qū)范圍（紅線GTV，黃線CTV，綠線PTV）
放療結(jié)束后建議患者使用PDL-1抑制劑度伐利尤單抗免疫鞏固治療，該藥價(jià)格昂貴，家屬拒絕。后通過(guò)查閱文獻(xiàn)，根據(jù)LUN14-179研究PD-1抑制劑免疫鞏固治療獲益明顯。建議使用國(guó)產(chǎn)PD-1抑制卡瑞利珠單抗治療?；颊哂?021年10月16日-2022年8月1日完成10周期卡瑞利珠單抗200mg免疫治療，后患者因皮膚毛細(xì)血管增生更換信迪力單抗治療。2022年9月14日-2024年5月2日完成12周期信迪利單抗200mg抗腫瘤免疫治療，期間未出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)。2024年5月免疫治療后，后期定期隨訪復(fù)查，最后一次隨訪時(shí)間2025年4月15日，胸部CT未發(fā)現(xiàn)腫瘤。
隨訪觀察
2022年3月15日再程放療后5個(gè)月復(fù)查胸部CT可見(jiàn)腫瘤較前縮小（圖7），RECIST評(píng)價(jià)PR。
圖7再程放療后胸部CT
2022年10月18日再程放療后12個(gè)月復(fù)查胸部CT可見(jiàn)腫瘤較前縮?。▓D8），RECIST評(píng)價(jià)PR。
圖8再程放療后12個(gè)月胸部CT
2023年12月26日再程放療后24個(gè)月復(fù)查胸部CT可見(jiàn)腫瘤明顯縮?。▓D9），RECIST評(píng)價(jià)PR。2024年2月18日、2024年12月22日、2025年4月15日在外院行胸部CT提示“左肺上葉及縱隔旁見(jiàn)斑片條索陰影，考慮增值性病灶”。2025年8月20日電話隨訪，患者正常生活，未訴任何不適?；颊咴俪谭暖熀?年8個(gè)月，病情穩(wěn)定，總生存超過(guò)5年，達(dá)到臨床治愈效果。
圖9 再程放療后24個(gè)月胸部CT
討論
1.再程放療的決策與技術(shù)實(shí)施：風(fēng)險(xiǎn)與獲益的精準(zhǔn)平衡
對(duì)于首程放療后野內(nèi)孤立復(fù)發(fā)，再程放療是潛在根治手段，但其核心挑戰(zhàn)在于危及器官（OARs）的累積輻射劑量[3]。本例決策的關(guān)鍵在于對(duì)歷史放療計(jì)劃的精確劑量學(xué)分析。數(shù)據(jù)顯示，首程放療后脊髓最大點(diǎn)劑量（Dmax）≤43.56 Gy，雙肺V20≤20%，主動(dòng)脈Dmax≤55 Gy?；诖?，再程放療計(jì)劃設(shè)定了極為嚴(yán)格的約束：脊髓Dmax增量≤10 Gy（總累積劑量≤53.56 Gy，低于54 Gy的常規(guī)耐受閾值）[4]；雙肺V20增量≤5%（總V20≤25%）；主動(dòng)脈雖累積劑量達(dá)63 Gy，但考慮到其耐受性相對(duì)較高，在嚴(yán)密監(jiān)控下屬于可接受范圍[5]。采用容積旋轉(zhuǎn)調(diào)強(qiáng)放療（VMAT）技術(shù)確保了高劑量區(qū)與靶區(qū)的高度適形和陡峭的劑量跌落，是安全實(shí)施的技術(shù)保障[6]。與患者及家屬就放射性脊髓炎、肺炎、大出血等風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行充分知情同意是倫理上的必要步驟。
2.國(guó)產(chǎn)PD-1抑制劑作為鞏固治療的依據(jù)與可行性
盡管PACIFIC方案是標(biāo)準(zhǔn)，但經(jīng)濟(jì)因素常成為障礙。本例選用國(guó)產(chǎn)PD-1抑制劑是基于堅(jiān)實(shí)的理論和實(shí)踐依據(jù)。首先，放療可通過(guò)誘導(dǎo)免疫原性細(xì)胞死亡、釋放腫瘤抗原等方式激活全身免疫應(yīng)答，與PD-1抑制劑具有顯著的協(xié)同作用[7]。在再程放療極大降低腫瘤負(fù)荷后，啟用免疫治療可高效清除殘余病灶和微轉(zhuǎn)移灶，是實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)期控制的關(guān)鍵。其次，國(guó)產(chǎn)PD-1抑制劑（如卡瑞利珠單抗、信迪利單抗）在多項(xiàng)大型III期臨床研究中（如CameL-sq研究[8]、ORIENT-12研究[9]）已證實(shí)其一線治療晚期肺鱗癌的療效和安全性不劣于進(jìn)口藥物，且價(jià)格顯著降低，醫(yī)保覆蓋提高了可及性。本例中及時(shí)處理卡瑞利珠單抗相關(guān)的反應(yīng)性皮膚毛細(xì)血管增生癥（RCCEP）[10]并換用信迪利單抗，體現(xiàn)了對(duì)免疫相關(guān)不良反應(yīng)（irAEs）的良好管理，保障了治療的長(zhǎng)期維持。
結(jié)論
本案例成功證明，通過(guò)MDT模式，為經(jīng)過(guò)嚴(yán)格選擇的局部復(fù)發(fā)肺癌患者實(shí)施精準(zhǔn)的再程放療，并在其后采用國(guó)產(chǎn)PD-1抑制劑進(jìn)行鞏固維持治療，是一種能夠帶來(lái)深度、持久緩解且兼顧成本效益的個(gè)體化綜合治療策略。這為無(wú)法承擔(dān)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)口免疫藥物治療的患者提供了重要的替代方案和希望，值得在臨床實(shí)踐中進(jìn)一步探索和驗(yàn)證。
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